Дом 4 находится на углу, на пересечении с Аптекарским переулком. Он назван так потому, что сюда из Петропавловской крепости была переведена аптека, созданная сразу же после освоения города. Возглавлял ее доктор медицины и философии Р. К. Арескин. С 1713 года он был лейб-медиком Петра I, позже, кроме того, заведовал Кунсткамерой, возглавлял Аптекарский приказ. Арескин умер в 1718 году.
На этом месте 12 декабря 1731 года открылась аптека, которая формально называлась Главной Придворной, но лекарства в ней продавались всем без ограничений. Приготовлялись лекарства преимущественно из трав, которые выращивались в Аптекарском огороде — родоначальнике современного Ботанического сада на Аптекарском острове вблизи Каменноостровского проспекта. Лекарственным сырьем, однако, служила не только продукция Аптекарского огорода. В частности, широко использовался ревень, который обильно произрастал в Сибири. В Главной аптеке Санкт-Петербурга ревень считался одним из лучших медикаментов.
Дом для Главной аптеки был построен по проекту Доменико Трезини. Управлял Главной аптекой приезжий провизор Либгольц. Улучшилось оборудование аптеки, все сосуды для аптекарских веществ изготовлялись в Китае из лучшего фарфора по присланным из Санкт-Петербурга моделям.
Прошло несколько десятилетий, население города увеличилось, спрос на лекарства возрос, аптечный дом обветшал, стал тесен. И в 1789—1796 годах Джакомо Кваренги возвел новое здание, украшенное полуколоннами и пилястрами коринфского ордера под треугольным фронтоном. Здание это до наших дней в основном сохранило свой внешний первоначальный облик. Правда, Главная аптека здесь находилась недолго: в начале 1820-х годов в связи с постройкой на Марсовом поле здания казарм Павловского полка аптечный дом был передан Военному министерству, а Главную аптеку переместили в 1839 году к Аничкову мосту (где она пребывает и поныне).